Projekt som erhållit bidrag

Bidrag 2020

Projekt nr 1.
Projektet som består av flera delar är långsiktigt och kommer att pågå under en längre tid och är:
”En långsiktig satsning för att kartlägga nya genetiska neuromuskulära sjukdomar och att beskriva deras orsaker”.
Huvudmän och sökande för de olika delarna i projektet är samtliga från SahlgrenskaUniversitetssjukhuset::
1. Genetik: Carola Hedberg-Oldfors, docent/överbiolog
2. Radiologi: Mats Geijer, professor/överläkare
3. Barnneurologi: Niklas Darin, professor/överläkare.
4. Patologi: Anders Oldfors, professor/överläkare
5. Vuxenneurologi: Christopher Lindberg, docent/överläkar

Projekt nr 6.
Huvudman och sökande för projektet är Kalliopi Soufo, Med Dr, specialistläkare.
Forskningen avser patienter med icke-kongenitala muskeldystrofier.
Syftet är att:
Studera sjukdomens naturalförlopp och progress över tid, hur olika sjukdomsassocierade faktorer påverkar sjukdomsbörda och livskvalitet på kort och lång sikt.

Ansökan nr 7.
Sökande är Ulrika Lindgren, leg läkare, doktorand.
Syftet med studien är att:
Undersöka betydelsen av mitokonriella DNA-mutationer hos unga patienter med inklusionskroppsmyosit (IBM.)

Bidrag 2019

Bidrag 2018

1.
Projekt: Nemalin Myopati
Sökande: Carola Oldfors-Hedberg,PhD Inst. för Biomedicin, Sahlgrenska Akademin.
Medsökande: Anders Oldfors MD, Profesor patologi. Eva Michael, Barnneurologi, Doktorand.
Detta specifika projekt syftar till att undersöka några fall där vi troligen har identifierat den genetiska orsaken i en relativt nyupptäckt gen (MOD3) som orsak till Nemalin-Myopati mer i detalj. Vi vill följa upp dessa familjer med kliniska undersökningar samt se hur de genetiska anlagen segregerar i familjerna. Vidare avser vi göra kompletterande morfologiska undersökningar av muskelbiopsier. Vi planerar att publicera en artikel med de erhållna resultaten i en vetenskaplig tidskrift och därmed leda detta forskningsfält framåt.

2.
Projekt: Kongenital myopati
Sökande: Eva Michael, MD. Avdeln. För Pediatrik, Sahlgrenska Akademin.
Medsökande: Niklas Darin, MD, Professor Barnnneurologi. Mar Tulinius, MD, Professor Pedriatrik.
I denna studie vill vi kartlägga alla kända patienter med KM som är bosatta i Västra Götalandsregionen samt Hallands Län, Beräkna incidens och prevalens samt använda nya genetiska metoder (NGS) för att hitta en genetisk bakomliggande orsak hos de som saknar en. Vi kommer även att utföra en prospektiv studie där vi ska testa behandling med acetylkolinesterashämmare och/eller sabutamol för att bättre kartlägga effekten av dessa mediciner hos KM patienter.

3.
Projekt: Dystrofia Myotonika typ 1
Sökande: Ulrika Edofsson, leg. Arbetsterapeut.
Dystrofia Myotonika typ 1 är en sällsynt ärftlig progressiv muskelsjukdom utan botande behandling med både dagtrötthet och påverkad kognitiv funktion. Syftet med denna studie är att undersöka samband mellan kompetens och värdering av vardagliga aktiviteter, trötthet och livskvalitet hos personer med DM typ1.

Projekt som fått bidrag till forskning 2016

1. 
Förmåga till aktivitetsutförande hos barn, ungdomar och unga vuxna med dystrofia myotonika typ1

Projektansvarig: Britt-Marie Eriksson, MSc leg. arbetsterapeut, Regionhabiliteringen, Drottning Silvias barn- och ungdomshabilitering
Medsökande: Marie Peny Dahlstrand, Med dr, leg. arbetsterapeut, Regionhabiliteringen, Drottning Silvias barn- och ungdomshabilitering

Sammanfattning
Dystrofia myotonika typ 1 (DM1) är en ärftlig neuromuskulär sjukdom. Det finns olika former av sjukdomen beroende på svårighetsgrad och ålder vid insjuknandet. I barn- och ungdomsåren förekommer de kongenitala formerna och barndomsformen. Tvärprofessionell forskning har genomförts kring barn och ungdomar med DM1 i Västra Götaland, Halland och Skåne sedan 1999 och under 2011 påbörjades en tioårsuppföljning. Undersökning av aktivitetsutförande adderades eftersom tidigare studier observerade nedsatt autonomi i vardagliga aktiviteter och dessa svårigheter var bristfälligt belysta i litteraturen.
Syftet med studien är att beskriva förmåga att utföra dagliga aktiviteter hos barn, ungdomar och unga vuxna med DM1.  Observationsinstrumentet ”Assessment of Motor and Process Skills”(AMPS) har använts för att undersöka motoriska färdigheter och processfärdigheter i aktivitetsutförande.
Datainsamlingen är avslutad och resulterade i att 60 individer har undersökts med AMPS. Statistiska beräkningar av materialet och analys av resultaten har påbörjats, därefter startas skrivprocessen för att färdigställas och publiceras under hösten 2017.
Nedsatt autonomi i vardagliga aktiviteter och delaktighet i samhället är av vikt att undersöka för att utveckla rehabiliteringsstrategier som syftar till att optimera förmåga och öka delaktighet i vardagslivet och samhället.

2.
Dystrofia Myotonika typ 1– Prospektiv studie avseende faktorer av betydelse för progress av muskelfunktionsnedsättning.

Huvudsökande av fondmedel: Magnus Rudenholm, specialistläkare
Medarbetare i gruppen:
Christopher Lindberg, Docent
Elisabet Hammarén, Med dr, Fysioterapeut
Gunilla Kjellby-Wendt, docent, fysioterapeut
Anette Ewaldsson, Överläkare
Ulrika Edofsson, arbetsterapeut
Karin Håkansson, sjuksköterska
Lars Ellegård, Docent, Klinisk näringsllära, Sahlgrenska
Olga Pelaniene, Överläkare, Medicinkliniken,SU/Mölndal

Neuromuskulärt Centrum
Neurologkliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 45  GÖTEBORG

Sammanfattning
Dystrofia myotonika typ 1 (DM1) är en ärftlig sjukdom där patienterna kan drabbas av besvär från flera olika organ i kroppen. Det som typiskt ses är muskelsvaghet och muskelkramper, påverkan på hjärtats- och lungornas funktion, en kognitiv förändring med en påtaglig dagtrötthet, besvär med övervikt, grå starr och ändrad hormonbalans. Sjukdomen yttrar sig mycket olika hos olika individer och släkter men gemensamt är kontinuerlig försämring över tid.
Med denna studie vill vi bättre kartlägga vilka faktorer som styr och kan förutsäga denna försämring. Det planerar vi att göra genom att erbjuda flertalet av våra patienter med DM1 att genomgå en utvidgad bedömning av muskelkraft, hur hjärta- och lungor fungerar, hur balansen mellan fettväv och muskulatur ser ut. Vi kommer också i studien att ta blodprov för mätning av kroppens hormoner men även för att spara inför framtiden, då nya analyser kan tänkas tillkomma.
När vi har prov och mätningar från alla patienter i studien kommer vi sammanställa och analysera dessa data och publicera dem. Sedan kommer vi sedan att upprepa alla prover och mätningar efter 2, 5 och 10 år, varefter vi kommer göra en slutsammanställning och bedömning vilka parametrar som vid studiens start visade sig bäst förutsäga hur fort sjukdomen försämrades över tid.
All medverkan i studien kommer att vara frivillig och man kommer när som helst att kunna avbryta sitt deltagande.

3.
Studie avseende benhälsa, nutrition och motorisk funktion hos barn och ungdomar med spinal muskelatrofi typ II och III

Huvudsökande: Ann-Charlott Söderpalm, Överläkare, Med Dr
Ortopedkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Drottning Silvias Barn- och Ungdomssjukhus/Östra
Medsökande: Anne-Berit Ekström, Överläkare, Med Dr, Regionhabiliteringen/Drottning Silvias Barn- och Ungdomssjukhus
Medsökande: Anette Ekelund, Dietist, Regionhabiliteringen/Drottning Silvias Barn- och Ungdomssjukhus
Medsökande: Johanna Weichbrodt, Leg arbetsterapeut, M Sc, Regionhabiliteringen/Drottning Silvias Barn- och Ungdomssjukhus
Anna-Karin Kroksmark, specialistsjukgymnast, Med dr, Inst för neurovetenskap och fysiologi/sektionen för hälsa och rehabilitering/fysioterapi

SMA
Spinal muskelatrofi (SMA) är den näst vanligaste neuromuskulära sjukdomen hos barn med en incidens på 1:11 800 levande födda barn. Sjukdomen är ärftlig och beror på en degeneration av framhornscellerna i ryggmärgen, som leder till successivt tilltagande muskelsvaghet. De svagare barnen lär sig aldrig att stå eller gå medan barn med bättre muskelstyrka uppnår självständig gångförmåga. Ryggdeformiteter och ledfelställningar är vanliga. I en nationell studie avser vi nu att kartlägga skeletthälsa, nutrition och motorisk funktion hos barn och ungdomar med SMA i åldrarna 2-18 år i Sverige.

Syfte:
Att kartlägga bentäthet och omsättning av skelettvävnaden hos barn och ungdomar med SMA och att jämföra dessa mätningar av med mätningar utförda på frisk ålders- och könsmatchad kontrollgrupp. Vidare att studera inflytandet på skelettkvalitén av muskelstyrka, rörelseförmåga samt näringsintag och nutritionsstatus i denna patientgrupp. Studien syftar dels till att kunna kartlägga patientgruppen i en tvärsnittsmodell, dels till att följa dessa patienter över tid.

4.
Genetiska studier på patienter med mitokondriella mytopatier myopatier

Sökande:   Carola Oldfors, PhD, Forskare
Medsökande: Anders Oldfors, PhD, MD, Professor, Institutionen för Biomedicin
Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet,

Projektsammanfattning
Muskelsjukdomar kan indelas i olika grupper beroende på kliniska, patologiska och genetiska skillnader. Detta projekt involverar studier på gruppen mitokondrieassocierade myopatier där muskelpåverkan ofta finns i kombination med andra besvär. Patienter inom denna grupp, men med oklar genetisk diagnos, kommer att analyseras vidare för att komma fram till en genetisk diagnos. Resultat från denna studie hoppas vi kunna bidra med ökad förståelse och förbättrad diagnostik inom detta fält.

5.
Inklusionskroppsmyosit (IBM) i Västra Götaland
Huvudsökande: Ulrika Lindgren, Leg läkare, Forskare. Avdelningen för Patologi och Genetik, Institutionen för Biomedicin, Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet.
Projektansvarig och medsökande: Anders Oldfors, Professor, Överläkare. Avdelningen för Patologi och Genetik, Institutionen för Biomedicin, Sahlgrenska Akademin.
Övriga medsökande: Christopher Lindberg, Docent, Överläkare. Klinisk Genetik, Neuromuskulärt Centrum. Sahlgrenska Universitetssjukhuset.

Inklusionskroppsmyosit (IBM) är en muskelsjukdom som framförallt drabbar individer över 40-50 års ålder och som yttrar sig genom svaghet i bland annat lårmuskulatur, fingerböjarmuskulatur samt sväljsvårigheter. Efter 15 års sjukdom behöver många patienter hjälp med att klara dagliga aktiviteter eller behöver använda rullstol. När muskulaturen hos en patient med IBM undersöks i mikroskop ser man typiska förändringar med inflammation, påverkan på mitokondrier, inklusioner i muskelcellerna samt cellförtvining (atrofi).
IBM är en relativt ovanlig sjukdom som är vanligare i Sverige än i många andra länder. Vi har studerat sjukdomen under flera år och har tillgång till ett stort material med muskelbiopsier och patienter som fått sin diagnos via Muskellaboratoriet på Sahlgrenska Universitetssjukhuset. I tidigare studier har vi bland annat undersökt samband mellan tecken på mitokondriepåverkan i muskelfibrer och eventuella genetiska varianter.

Vårt materials storlek gör att sammanställning av det kan leda till ökad kunskap om IBM och sjukdomens förlopp, om vilket ännu mycket är okänt. Vi har fått etiskt tillstånd för att genomföra en sådan studie av Regionala etikprövningsnämnden i Göteborg.
Den första delen av studien består i att sammanställa information om individer som insjuknat i IBM i Västra Götalandsregionen sedan 1985. Den aktuella delen är en journalstudie där bland annat patienternas ålder vid insjuknandet, försämringshastighet och andra sjukdomar studeras. Vi planerar att utöka studien med undersökning av genetiska faktorer som påverkar immunsystemet, samt laboratorieundersökningar av olika faktorer i immunsystemet.
Denna studie är viktig eftersom ökad kunskap om IBM-sjukdomens förlopp kan leda till ett förbättrat omhändertagande av patienterna. Ökad kunskap om associerade sjukdomar och eventuell aktivitet i immunsystemet kan bidra till kunskap om vad IBM beror på vilket kan leda till framtida studier.

Projekt som fått bidrag till forskning 2015

1.
Vardagsaktiviteter hos personer med Dystrofia Myotonika typ 1.

Ulrika Edofsson Legitimerad Arbetsterapeut, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Arbetsterapi och Fysioterapi, Neuromuskulärt Centrum, Göteborgs Universitet Institutionen för neurovetenskap och fysiologi Arbetsterapi/fysioterapi.

Dystrofia Myotonika typ 1 (DM1) är en multiorgansjukdom med komplexa symtom och funktionsnedsättning. Personer med DM1 har generellt dålig följsamhet till rehabilitering. Vi har endast en begränsad kunskap om och förståelse för vad som ligger bakom detta. Behov finns av ökad kunskap om hur personerna själva ser på sin aktivitetsförmåga, framförallt utifrån en djupare förståelse och beskrivning av aktivitetsperspektiv.

Med ökad kunskap kan adekvat stöd ges i patientens egenvård och stödet kan förhoppningsvis bidra till en ökad förståelse och insikt hos personen med DM1. Målet är ökad aktivitetsförmåga, delaktighet i vardagen, livskvalitet och möjlighet till förbättrad följsamhet till rehabilitering. Detta innebär möjligheter till att förbättra vård och service för diagnosgruppen, vilket ger positiv inverkan och nytta inom både patient- och det kliniska perspektivet.

Syftet är att få en fördjupad kunskap om aktivitetsförmåga i relation till självskattad trötthet och livskvalitet hos personer med DM1.

 

2.
Med olika undersökningsmetoder öka kunskap och förståelse för uppkomst av muskelsjukdomar.
Sökande: Carola Hedberg Oldfors, PhD, Institutionen för Biomedicin, Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet

Myopatier innefattar muskelsjukdomar där det främsta symptomet är muskelsvaghet. Dessa sjukdomar kan vara både medfödda eller uppkomma senare i livet, och de flesta är ärftliga. De grupperas och diagnostiseras beroende på kliniska symptom hos patienterna, samt mikroskopisk undersökning av en liten bit av en muskel och med hjälp av genetiska analyser (DNA).
Inom detta forskningsprojekt planerar vi att gå vidare med ett antal fall där vi har identifierat mycket troligt patogena mutationer (fel i DNA-sekvensen) i DNA på olika intressanta gener. Mutationer i dessa gener är förknippade med olika typer av muskelsjukdomar.
Vi vill undersöka vad som händer i muskelvävnaden hos patienter som har dessa mutationer genom att titta på uttrycket av genen på mRNA och protein nivå. Detta kommer att ske genom RT-PCR, western blot och immunohistokemi för att på så sätt kunna ge en ledtråd till en biologisk förklaring till fenotypen.
Vi hoppas med dessa undersökningar bidra till ökad kunskap och förståelse för uppkomst av muskelsjukdomar.

3.
Identifiering av sjukdomsalstrande mutationer i barn och gamla med myopatier.
Sökande: Carola Hedberg Oldfors, PhD, Institutionen för Biomedicin, Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet

Vi arbetar med att försöka hitta den sjukdomsalstrande mutationen hos en familj som har en muskelsjukdom som heter oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD). Vi har undersökt den vanligaste mutationen d.v.s förändring på DNA-nivå för denna sjukdom i en gen som heter PABPNI hos patienterna, men har inte hittat den. Vi har utfört en SNP-analys och kan på så vis utesluta områden där den sjukdomsalstrande genen inte kan tänkas ligga. Har även med denna metod uteslutit den ”vanliga” genen. Vi har också utfört hel-exom sekvensering där man sekvensar den delen av en individs arvsmassa som kodar för protein. Med hjälp av resultatet från SNP-analysen tillsammans med resultatet från hel-exom sekvenseringen har vi kunnat begränsa möjliga genområden, men har ännu inte kunnat detektera det genetiska felet, som ligger till grund för sjukdom i denna familj.
Vi hoppas komma vidare i letandet efter den genetiska orsaken till sjukdom, genom att analysera genuttrycket på RNA-nivå d.v.s. de delar som leder till ett protein. Resultaten från ovanstående analys kan användas tillsammans med de tidigare analyserna och därmed ge ytterligare information om tidigare fynd.

4.
Kliniska aspekter på njurfunktion hos patienter med primär neuromuskulär sjukdom
Sökande: Annika Aldenbratt, överläkare, Njurmedicin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg

Njurfunktionsbestämniing är viktig hos patienter med primär muskelsjukdom, men serumkreatinin som används idag har ett begränsat värde hos patienter med nedsatt muskelmassa. Användning av andra njurfunktionsmarkörer, som t ex cystatinC som njurfunktionsmarkör, skulle kunna ge en förbättrad njurfunktionsbedömning. En förbättrad njurfunktionsbedömning är viktig bl a för dosering av läkemedel. Nedsatt muskelmassa och fysisk aktivitet ökar risken för osteoporos hos patienter med primär muskelsjukdom. Genom att kartlägga förekomsten av och riskfaktorer för ev. osteoporos, kan man utarbeta riktlinjer för behandling. Här kan njurfunktion vara en riskfaktor för osteoporos, men också viktig vid behandlingen av osteoporos. Med tidigt insatt behandling, skulle man kunna undvika onödigt lidande i form av kotkompressioner och andra frakturer. Genom att studera nivåer av proteiner som används för att diagnosticera hjärtskada hos hjärtfriska patienter med muskelsjukdomar med ökad muskelomsättning, skulle man kunna förbättra diagnostiken av t ex hjärtinfarkt hos dessa patienter, och undvika onödiga utredningar och verkningslösa behandlingar.

 153 patienter genomförde studien mellan 2010 och 2014.
Analys av stora mängder data visar tidigare aldrig kända eller publicerade resultat.
Denna nya kunskap kan komma att ha stor betydelse för den enskilde patienten och resultaten kommer att publiceras i 2 artiklar samt vid deltagande i konferenser i Europa under 2016.

Projekt som fått bidrag till forskning 2014

1.
Huvudsökande:
Gerda Lindeblad-Bergstrand leg Psykolog Barn- och Ungdomshabiliteringen Uddevalla
Medsökande:
Mar Tulinius, Institutionen för kliniska vetenskaper, Sahlgrenska Akademin, Professor, Överläkare

Projektets innehåll
Bakgrund
Dystrofia myotonika typ 1(DM1) är den vanligaste neuromuskulära sjukdomen i Sverige då både barn och vuxna inkluderas. Ärftligheten är autosomalt dominant till följd av en trinukleotidexpansion i dystrofia myotonika proteinkinas genen (DMPK) på kromosom 19 (19q13). Mutationens storlek tilltar när gendefekten överförs till nästa generation, s.k. anticipation. Då den kliniska bilden är kopplad till storleken på den genetiska förändringen blir sjukdomen allt mer framträdande för varje generation. När sjukdomen ärvs från modern medför detta oftast en allvarligare sjukdomsbild i nästa generation än när repetitionen överförs från fadern. Olika kliniska former är beskrivna. Den svåraste formen är den kongenitala (medfödda), med symptom redan under fosterlivet och innebär ett livshotande tillstånd neonatalt, vilket kräver intensivvård. I barndomen finns också mildare form som benämns barndomsformen med symptomdebut mellan 1-10 år där debutsymptomen framförallt är inlärningssvårigheter och/eller neuropsykiatriska problem och i mindre grad neuromuskulära symptom. Sjukdomen drabbar förutom muskler en rad övriga organ såsom hjärta, centrala nervsystemet, mag/tarmkanalen och endokrina organ. Kognitiva funktionsnedsättningar med tillhörande omfattande brister vad gäller adaptiva förmågor är avgörande faktorer för livskvalitén hos individer med DM1.

2003 genomfördes en omfattande studie av kognitiva och adaptiva förmågor hos barn och ungdomar med DM1 som led i ett tvärprofessionellt projekt. Inga tidigare studier finns publicerade där kognitiva och adaptiva förmågor hos individer med de kongenitala och barndomsformen av DM1 följts longitudinellt. Hypoteser gällande en progression i sjukdomsbilden även inom det kognitiva området har ställts utifrån uppföljningsstudier av individer med den klassiska formen av DM1. Dessa hypoteser har dock ännu inte kunnat verifieras.

Syfte
Vi genomför nu återigen ett tvärprofessionellt projekt mellan läkare, sjukgymnast, arbetsterapeut, psykolog, logoped och tandläkare. Syftet är nu bl a att belysa den komplexa kliniska bilden som denna diagnos innebär och hur den förändras över tid. Målet med denna delstudie är att undersöka hur kognition, inlärning och adaptiv förmåga har utvecklats sedan föregående bedömning utförd 2003. Till detta har lagts en bedömning av visuomotorisk förmåga samt sömnproblematik då svårigheter inom dessa områden

Vidare avses att få en uppdaterad bild av dessa förmågor även i relation till visuomotorisk förmåga och sömnproblematik då detta är bristfälligt belyst i litteraturen. En jämförelse av kliniskt ställda diagnoser vad gäller kognitiva funktionsnedsättningar och de som bedöms uppfyllas i forskningssammanhanget kommer också genomföras.

Metod
Samtliga 55 deltagare från den tidigare studien har erbjudits att delta i uppföljningsstudien. Av dessa har två individer avlidit och två avböjt att medverka. Utöver dessa 51 individer har samtliga kända barn och ungdomar under 18 år med DM1 i Västra Götalandsregionen, Halland och Skåne erbjudits att delta i studien. Sammanlagt uppgår studiepopulationen till 71 individer.
Studien är godkänd av etikprövningsnämnden (100624, diarienummer 288-10).

2.
Sökande:
Anne-Berit Ekström, Regionhabiliteringen, Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus, Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Med dr, Överläkare

Projektets innehåll
Bakgrund
Dystrofia myotonika typ 1 (DM1) är en av de vanligare ärftliga neuromuskulära sjukdomarna, men med stor variation vad gäller incidens och prevalens.  Sjukdomen är autosomalt dominant och orsakas av en expansion i ett område på kromosom 19. Det finns en korrelation mellan storleken av det muterade området och sjukdomens svårighetsgrad. Området har en tendens att förstoras mellan generationer, särskilt när sjukdomen ärvs via modern, vilket medför att barnen ofta får en allvarligare form av sjukdomen än den drabbade föräldern. Sjukdomen är en multiorgansjukdom med symptom från mag-tarmsystem, muskulatur, endokrina system, hjärta och hjärna.

Beroende på svårighetsgrad och ålder vid insjuknandet delas sjukdomen upp i olika former. I barn och ungdomsåren förekommer de kongenitala formerna och barndomsformen av DM1. De kongenitala formerna debuterar antingen med symptom redan i fosterlivet med minskade fosterrörelser och ökad mängd fostervatten eller vid födelsen med uttalad muskelsvaghet, nedsatt ansiktsmimik, skelettdeformiteter, andnings- och uppfödningssvårigheter. Barndomsformen debuterar före 10 års ålder med normal tidig psykomotorisk utveckling under de första levnadsåren. Inlärningsproblem är vanliga medan symptomen från muskulaturen kan vara milda. DM1 är en långsamt progressiv sjukdom med tilltagande muskelsvaghet. Hos barn med kongenital DM1 ses dock en mognad både vad gäller muskelfunktion och grovmotorik under de första levnadsåren. I samtliga fall av DM1 kan både kardiella och respiratoriska symptom förekomma som kan påverka livslängden.

Kring gruppen barn och ungdomar med DM1 pågår sedan 1999 ett tvärprofessionellt samarbete mellan sjukgymnast, läkare, logoped, psykolog och tandläkare.  Under åren 1999-2001 och 2003-2005  har flera tvärprofessionella projekt genomförts. Fyra doktorsavhandlingar har lagts fram i projektgruppen.

Syfte
Det föreligger inga strukturerade longitudinella studier avseende beteende och kognition i denna patientgrupp. Syftet med denna studie är att ta reda på hur sjukdomens konsekvenser avseende beteendeavvikelser förändras över tid hos barn, ungdomar och unga vuxna med DM 1. Vidare kommer vi att undersöka om beteendeproblematiken är uppmärksammad i kliniken genom att jämföra kliniska diagnoser dokumenterade i journalerna med de som individerna uppfyller i forskningsstudien. Vi kommer också att undersöka om de neuropsykiatriska diagnoserna i denna patientgrupp uppfyller kriterierna i såväl DSM-IV som i den nya DSM 5 manualen.

Material och Metod
Vi har erbjudit samtliga unga vuxna, ungdomar och barn som deltagit i projektgruppens tidigare studier att medverka. Därtill har vi vänt oss till alla barn och ungdomar under 18 år som erhållit diagnosen DM1 sedan föregående studie bosatta i Västra Götalandsregionen, Halland och Skåne. Totalt 73 individer har accepterat att delta i studien.

Varje enskild individ har genomgått en medicinsk bedömning inklusive anamnes och neurologisk undersökning.

Betydelse
Denna longitudinella studie är av stor betydelse för att få information om hur den mångfasetterade kliniska bilden, den adaptiva förmågan samt beteendeproblematiken utvecklas och förändras hos barn, ungdomar och unga vuxna med DM1. Detta kan ge underlag för att fastställa vilka barn som löper störst risk för försämrad utveckling och vilka funktioner som synes ha mest inverkan på utvecklingen. Denna kunskap kan ligga till grund för att bestämma när och hur insatser för dessa barn och ungdomar bör användas för att på bästa sätt stimulera till en positiv utveckling.
Studien är godkänd av etikprövningsnämnden 2010-06-24, Dnr. 288-10

3.
Sökande:
Carola Hedberg Oldfors, PhD, Forskare
Medsökande:
Anders Oldfors, PhD, MD, Professor
Institutionen för Biomedicin, Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet,

Forskningsprogram
Myopatier innefattar muskelsjukdomar där det främsta symptomet är muskelsvaghet. Dessa sjukdomar kan var både medfödda eller uppkomma senare i livet och de flesta är ärftliga. De grupperas och diagnostiseras beroende på kliniska symptom hos patienterna samt mikroskopisk undersökning av en liten bit av en muskel (muskelbiopsi). Men det har visat sig att DNA-analyser kan ge en säker diagnos genom att man sekvenserar kandidatgener och söker direkt efter mutationer (d.v.s fel i DNA sekvensen). Om mutationen visar sig vara nedärvd i familjen erbjuds familjen genetisk vägledning och att ev. fosterdiagnostik är möjlig. Information om vilken gen och typ av mutation som finns kan även i vissa fall ge vägledning för prognosen av sjukdomen även om det finns stora variationer.

Inom detta forskningsprojekt planerar vi att gå vidare med tre fall med oklar nedärvd myopati, det vill säga att man ej har kunnat finna den korrekta genetiska bakomliggande orsaken. Resultaten från traditionell DNA sekvensering där man sekvenserade kandidatgener är mycket begränsad just till valda gener. Vi hoppas att genom att använda oss av NGS – Next Generations Sequencing kunna göra ett antal hel-genom sekvenseringar vilket innebär att man sekvenserar allt DNA som finns i cellerna. Denna nya metod är till stor fördel helst om man villa hitta mutationer i icke proteinkodande delar av genomet vilket tidigare i princip har varit omöjligt även med hel-exom sekvensering.

För de fall/familjer vi kommer att applicera denna metod på finns det bland annat rapporter sedan tidigare i liknande fall att det finns mutationer i just icke proteinkodande delar. Genom att använda oss av denna nya teknik hoppas vi kunna identifiera den genetiska orsaken till sjukdom hos dessa familjer. Vidare kommer det att utföras ett antal verifieringar av dessa resultat genom traditionell Sanger sekvensering för att se så att den funna mutationen segregerar bland de sjuka och ej hos de friska i familjen. Vidare funktionella analyser i form av western blot och immunohistokemi för att analysera proteinuttryck av identifierad gen för att på så sätt kunna ge en biologisk förklaring till fenotypen.

Projekt som fått bidrag till forskning 2013

1.
Samband mellan variationer i cellkärnans DNA och avvikelser i mitokondriernas DNA hos patienter med inklusionskroppmyosit

Sökande:
Ulrika Lindgren, Med kand, Forskningsamanuens. Institutionen för Biomedicin, Avdelningen för Patologi
Projektansvarig och medsökande:
Anders Oldfors, Professor, Överläkare
Övriga medsökande:
Sara Roos, Post doc. Christopher Lindberg, Docent, Överläkare

Inklusionskroppsmyosit är en ovanlig muskelsjukdom som framförallt drabbar personer över 50 års ålder. Den ger svaghet i lårmuskler och händer samt svårigheter att svälja, och de som är sjuka blir successivt svagare och svagare. Efter ett tiotals års sjukdom behöver de flesta patienterna hjälp för att klara sitt dagliga liv, och de kan också få svårt att orka andas på grund av svaghet i andningsmusklerna. Trots mycket forskning i området vet man fortfarande inte vad sjukdomen beror på. Det finns inte heller någon behandling.

Vissa av patienterna med inklusionskroppsmyosit har många muskelfibrer där mitokondrierna (cellens ”kraftverk”) inte fungerar helt. De cellerna är blå på bilden här bredvid. En teori är att delar av DNA:t som finns i mitokondrierna på något sätt är skadat eller deleterat, alltså saknas. Det skulle kunna bidra till att sjukdomen har olika svårighetsgrad hos olika personer.

Den aktuella delen av studien handlar om att undersöka genen som kodar för enzymet POLG, som kopierar mitokondriens DNA (exempelvis när en cell ska dela sig), samt andra gener som påverkar mitokondriernas DNA. Några av patienterna med inklusionskroppsmyosit och förändringar i mitokondriefunktion i många muskelfibrer (dvs. många blå fibrer) har mutationer i POLG-genen, men fler patienters gener behöver undersökas för att det ska gå att dra en slutsats om det är någon skillnad mellan patienter med fler eller färre muskelfibrer med nedsatt mitokondriefunktion.

Den tidigare delen av studien har visat att det finns ett statistiskt säkerställt samband (p<0,01) mellan hur mycket förändringar i mitokondriernas funktion som kan ses vid mikroskopisk undersökning av en muskel (det vill säga andelen blå muskelceller) och hur mycket mitokondrie-DNA med deletioner patienten har i samma muskel.

Studien skall göras genom att DNA-sekvensen för POLG studeras. Hos sex patienter ska även andra gener med känd koppling till mitokondrie-DNA-sjukdomar undersökas.

Denna studie är en viktig del i att undersöka vilken roll generna som är involverade i kopieringen och regleringen av mitokondrie-DNA har vid inklusionskroppsmyosit. Forskning på detta kan även ge kunskap om andra sjukdomar med påverkade mitokondrier samt vilka faktorer som påverkar hur fort en patient som har inklusionskroppsmyosit blir svagare i sina muskler.

2.
Kliniska aspekter på njurfunktion hos patienter med primär neuromuskulär sjukdom

Annika Aldenbratt, specialistläkare, Njurmedicin
Maria Svensson, docent/överläkare, Njurmedicin
Christopher Lindberg, docent/överläkare, Neuromuskulärt Centrum
samtliga Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg

Sammanfattning
Sammanfattningsvis är njurfunktionsbestämning viktigt hos patienter med primär muskelsjukdom men serumkreatinin som används idag har ett begränsat värde hos patienter med nedsatt muskelmassa. Användning av andra njurfunktionsmarkörer som t ex cystatin C som njurfunktionsmarkör skulle kunna ge en förbättrad njurfunktionsbedömning. En förbättrad njurfunktionsbedömning är viktig bl a för dosering av läkemedel. Nedsatt muskelmassa och fysisk aktivitet ökar risken för osteoporos. Idag finns inga generella riktlinjer för diagnostik och behandling av ev. osteoporos hos patienter med primär muskelsjukdom. Genom att kartlägga förekomsten av och riskfaktorer för ev. osteoporos kan man utarbeta riktlinjer för behandling. Här kan njurfunktionen vara en riskfaktor för osteoporos men också viktig vid behandlingen av osteoporos. Med tidigt insatt behandling, skulle man kunna undvika onödigt lidande i form av kotkompressioner och andra frakturer. Genom att studera nivåer av proteiner som används för att diagnosticera hjärtskada hos hjärtfriska patienter med muskelsjukdomar med ökad muskelomsättning, skulle man kunna förbättra diagnostiken av t ex hjärtinfarkt hos dessa patienter och undvika onödiga utredningar och verkningslösa behandlingar.

Studien pågår sedan snart 3 år, hittills är ca 140 patienter inkluderade och har fullföljt hela studien. Resultaten är lovande och preliminära analyser visar kliniskt intressanta data.

3.
Uppföljning av munhälsa och munfunktion vid neuromuskulär sjukdom

Huvudman: Mun-H-Center, Specialisttandvården, Västra Götalandsregionen.
Medsökande: Logoped, med dr, Lotta Sjögreen, tandläkare Åsa Mårtensson, tandhygienist Annette Carlsson

Bakgrund
Neuromuskulära sjukdomar är sjukdomstillstånd som beror på en defekt i den motoriska enheten. Den motoriska enheten består av motorneuron, perifer nerv, motorändplatta och muskel. De primära symtomen vid de flesta neuromuskulära sjukdomarna är muskelsvaghet och muskelförtvining. Även glatt muskulatur kan vara påverkad och ge symtom från t ex mag-tarmkanalen eller hjärtat. Vanliga sekundära symtom är ledkontrakturer, skelett­deformi­teter och andningssvårigheter. Vissa neuromuskulära sjukdomar drabbar även hjärnans funktion och kan medföra försenad utveckling hos barn och ge påverkan på kogni­tiva funktioner hos både barn och vuxna. Det finns flera hundra olika neuromuskulära diagnoser varav de flesta är mycket ovanliga. Orsaken är oftast genetisk men det finns också infektionsutlösta neuromuskulära tillstånd.

Om muskelsvagheten drabbar muskulaturen i ansikte, munhåla och svalg påverkas ofta förmågan att suga, tugga, svälja, tala och att uttrycka sig med mimiken. Muskelsvagheten kan också påverka ansiktsskelettets tillväxt med bettavvikelse som följd. Käkledsproblem och reducerad gapförmåga är andra odontologiska problem som kan förekomma. Det är ibland svårt att upprätthålla en god munhygien om munmotorik och handmotorik är nedsatt med ökad risk för karies och gingivit (tandköttsinflammation) som följd. Även muntorrhet kan bidra till en försämrad munhälsa. Vissa patienter behöver andningsunderstöd pga försvagad andningsmuskulatur. Vid användning av näsmask kopplad till ventilator bör tandläkare följa upp eventuell påverkan på mellanansiktets tillväxt. Likaså är det viktigt att följa om viss medicinering kan ha en negativ effekt på munhälsan.

Både inom tandvården och inom logopedin behövs särskild kunskap och ett särskilt om­händer­­tagande av barn, ungdomar och vuxna med neuromuskulära sjukdomstillstånd. Det är viktigt att ha aktuell kunskap om sjukdomens förlopp och möjligheterna till behandling. Patienter med andningssvårigheter och/eller sväljningssvårigheter eller som är medicinskt sköra av andra skäl måste behandlas med största försiktighet och i samråd med ansvarig läkare. Syftet med projektet är därför att samla kunskap kring hur munhälsa och munmotorik förändras över tid vid olika neuromuskulära sjukdomar.

4.
Nemalinmyopati

Sökande: Carola Hedberg, PhD
Institutionen för Biomedicin, Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet,
Adress: Avdelningen för patologi, Sahlgrenska Sjukhuset, 413 45 Göteborg
Medsökande: Anders Oldfors, PhD, MD. Mar Tulinius, PhD, MD.
Niklas Darin,PhD,MD. Christopher Lindberg, PhD, MD

Projektet syftar till att använda ”Next generation sequencing” (NGS) för att karaktärisera den genetiska defekten vid nemalin-myopatier. Framför allt undersöka kandidatgenerna ACTA1, TPM2, TPM3 och NEB. Om ingen mutation hittas i dessa gener så får man leta efter nya gener för denna sjuka. I projektet ingår också väsentlig del metodutveckling för att utnyttja nya molekylärbiologiska metoder så som att använda NGS vid helexomsekvensering vilket innebär att man sekvenserar de delar av genomet som kodar för proteinerna. Detta ger möjlighet att dels sekvensera större delen av den stora nebulin genen (NEB), vilket tidigare inte var praktiskt möjligt och dessutom finns möjligheter att identifiera nya gener som inte tidigare beskrivits vid nemalin-myopati.

Vi har erfarenhet av att använda helexomsekvensering för identifierande av sjukdoms alstrande mutationer och detta har resulterat i två publikationer (ref 3 och 4) och ett manuskript. Vi har även identifierat mutationer i nemalinmyopati med NGS inkluderande två fall med mutationer i generna ACTA1 och NEB.

Bidrag 2012

Olika kliniska aspekter på njurfunktion hos patienter med primär muskelsjukdom

Annika Aldenbratt, specialistläkare, Njurmedicin
Maria Svensson, docent/överläkare, Njurmedicin
Christopher Lindberg, överläkare, Neuromuskulärt Centrum
Ola Hammarsten, docent/överläkare, Klinisk kemi
samtliga Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg

Bakgrund:
Njurfunktionsbestämning hos patienter med primär muskelsjukdom
Osteoporos hos patienter med primär muskelsjukdom
Diagnostik av hjärtskada hos patienter med primär muskelsjukdom

Sammanfattning:
Sammanfattningsvis är njurfunktionsbestämning viktigt hos patienter med primär muskelsjukdom men serum kreatinin som används idag har ett begränsat värde hos patienter med nedsatt muskelmassa. Användning av andra njurfunktionsmarkörer som t ex cystatin C som njurfunktionsmarkör skulle kunna ge en förbättrad njurfunktionsbedömning. En förbättrad njurfunktionsbedömning är viktig bl a för dosering av läkemedel. Nedsatt muskelmassa och fysisk aktivitet ökar risken för osteoporos. Idag finns inga generella riktlinjer för diagnostik och behandling av ev. osteoporos hos patienter med primär muskelsjukdom. Genom att kartlägga förekomsten av och riskfaktorer för ev. osteoporos kan man utarbeta riktlinjer för behandling. Här kan njurfunktionen vara en riskfaktor för osteoporos men också viktig vid behandlingen av osteoporos. Med tidigt insatt behandling, skulle man kunna undvika onödigt lidande i form av kotkompressioner och andra frakturer.. Genom att studera nivåer av proteiner som används för att diagnosticera hjärtskada hos hjärtfriska patienter med muskelsjukdomar med ökad muskelomsättning, skulle man kunna förbättra diagnostiken av t ex hjärtinfarkt hos dessa patienter och undvika onödiga utredningar och verkningslösa behandlingar.

Karaktärisering av glycogenin-2 hos människa

Johanna Nilsson, MS, doktorand
Medsökande: Anders Oldfors, professor
Institutionen för Biomedicin, Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet,

Sammanfattning:
Vi har nyligen identifierat en ny sjukdomsmekanism där patienten saknar glykogen i musklerna men har stora upplagringar av socker i hjärtcellerna. Felet sitter i ett protein som heter glycogenin-1. Det är glycogenin-1 som startar nybildningen av glykogen i musklerna och därför har patienten inget glykogen. Det vi inte förstår är varför samma defekta protein istället leder till upplagring av socker i hjärtat.
Denna studie kommer ge grundläggande information om hur glycogenin-2 fungerar och var det finns. Förhoppningsvis kommer vi också att kunna förstå varför det är skillnad mellan muskel- och hjärtceller hos vår patient.

Tio-års uppföljningsstudie av barn, ungdomar och unga vuxna med dystrofia myotonika typ 1 i Västra Götaland, Halland och Skåne”.

Huvudsökande:
Anna-Karin Kroksmark Specialistsjukgymnast MD, Regionhabiliteringen/ Drottning Silvias barn- och ungdomssjukhus Box 21062, 418 04 Göteborg
e-mail: anna-karin.kroksmarkgregion.se

Medsökande:
Mar Tulinius, professor avd för pediatrik – Drottning Silvias barn och ungdomssjukhus , 416 85 Göteborg
Anne-Berit Ekström, barnneurolog, MD, Barn och ungdomskliniken NÄL, 461 85 Trollhättan
Daniel Holmgren, barnkardiolog, docent, Barnkliniken Kärnsjukhuset i Skövde, 541 85 Skövde
Åsa Mårtensson, tandläkare, MunH Center Odontologen Medicinaregatan 12 A, 413 90 Göteborg
Britt-Marie Eriksson, arbetsterapeut, Regionhabiliteringen Box 21062, 418 04 Göteborg
Johanna Weichbrodt, arbetsterapeut, Regionhabiliteringen Box 21062, 418 04 Göteborg
Lotta Sjögreen, logoped, Msc, MunH Center Odontologen Medicinaregatan 12 A, 413 90 Göteborg
Marie-Louise Stridh, sjukgymnast, Regionhabiliteringen Box 21062, 418 04 Göteborg
Louise Hakenäs-Plate, psykolog, Barnneuropsykiatri (BNK) Otterhällan 12, 411 18 Göteborg

Bakgrund:
Dystrofia myotonika typ 1 (DM1) hör till de vanligare ärftliga neuromuskulära sjukdomarna bland barn och ungdomar. Sjukdomen är en multiorgansjukdom med symptom från mag-tarmsystem, muskulatur, endokrina system, hjärta och centrala nervsystemet.

Syfte:
Syftet med studien är att ta reda på hur sjukdomens konsekvenser vad gäller fysisk hälsa, inlärningsförmåga, beteendeavvikelse, motorik, orofacial funktion, tandhälsa och bettutveckling förändras över tid hos barn, ungdomar och unga vuxna med DM 1. Vidare att ta reda på hur vanligt det är med kardiella och respiratoriska symptom samt slutligen hur aktivitetsförmågan påverkas.

Utvärdering av arytmier med hjälp av loop recorder vid Dystrofia Myotonica Typ 1

Huvudsökande:
Lars Klintberg, överläkare, Medicin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset / Mölndal

Medsökande:
Ahmad Ebrahimi, överläkare, Medicin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset / Mölndal
Pär Parén, specialistläkare, Medicin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset / Mölndal
Mikael Dellborg, professor, avdelningen för akut och kardiovaskulär medicin, Institutionen för Medicin, Sahlgrenska Akademin, Göteborgs Universitet (kliniskt verksam vid GUCH-enheten, medicin, Sahlgrenska Universitetssjukhuset / Östra)

Sammanfattning:
Dystofia myotonica är en ärftlig neuromuskulär sjukdom som i stor omfattning även drabbar hjärtat. Plötslig hjärtdöd är vanlig och står för ca 1/3 av dödsfallen. Plötslig hjärtdöd anses förknippad med hjärtrytmrubbningar där man kan se både för långsam och för snabb hjärtrytm som kan leda till hjärtstop.

Kartläggning av en ny sjukdom med autosomalt dominant ärftlighet som är karaktäriserad av perifer nervhyperexcitabilitet med muskelkramper.

Huvudman för projektet är:
Niklas Darin, Docent, Överläkare, Avdelningen för Pediatrik, Sahgrenska Akademin, Göteborg

Medsökanden är:
Christoffer Lindberg Docent, Överläkare, Insitutionen för neurovetenskap, Sahlgrenska Akademin, Göteborg
Magnus Nordin Docent, Överläkare, Insitutionen för neurovetenskap, Sahlgrenska Akademin, Göteborg
Lena Samuelsson Docent, Avdelningen för medicinsk genetik och kliniks genetik, Sahlgrenska Akademin, Göteborg
Staffan Nilsson Docent, Institutionen för matematiska vetenskaper, Chalmers Tekniska Högskola, Göteborg

Bakgrund:
De flesta av de neuromuskulära sjukdomarna har en genetisk orsak som ofta är okänd. Som en följd av detta vet man för lite om sjukdomsmekanismerna och därmed saknas oftast effektiv behandling. Muskelkramper innebär smärtsamma muskelkontraktioner och kan ses vid många olika neuromuskulära sjukdomar men man vet egentligen väldigt lite om vad som orsakar dem. Det finns ett flertal familjer beskrivna med ärftliga generaliserade muskelkramper. Man vet dock ingenting om den genetiska orsaken. Vi har kartlagt en Västsvensk släkt i tre generationer med muskelkramper som debuterar i barndomen och som tilltar under livet. Förutom muskelkramper är drabbade individer svaga i nacke och rygg.

Betydelse:
För många individer med ärftliga neuromuskulära sjukdomar vet vi inte orsaken. Att fastställa den genetiska förklaringen har oerhörd betydelse för att förstå de sjukdomsmekanismerna bakom sjukdomen, för diagnostik och för att utveckla behandlingsmetoder.